Открытие стрептомицина (1943)

Белая чума

Туберкулез, или чахотка, веками был одной из главных причин смерти. В XIX веке он уносил в Европе до четверти всех умерших, а в первой половине XX века продолжал убивать миллионы людей во всем мире. Его жертвами стали Антон Чехов, Франц Кафка, сестры Бронте, Фредерик Шопен и бесчисленное множество неизвестных людей, прежде всего бедняков, живших в тесных сырых жилищах.

В 1882 году Роберт Кох открыл возбудителя болезни - микобактерию туберкулеза. В 1921 году во Франции появилась вакцина БЦЖ. Но лечить уже заболевших было нечем. Больных отправляли в санатории - на горный воздух, покой, усиленное питание. Хирурги искусственно спадали пораженное легкое, вводя воздух в плевральную полость, или удаляли ребра, чтобы дать легкому «отдохнуть». Такие методы иногда помогали, но многие больные умирали, а туберкулезный менингит у детей был смертелен почти всегда.

Появившиеся в 1930-е годы сульфаниламиды и открытый еще в 1928 году, а в годы войны начавший массово применяться пенициллин против туберкулезной палочки не действовали. Микобактерия, защищенная плотной восковой оболочкой, оставалась неуязвимой.

Зельман Ваксман

Зельман Абрахам Ваксман родился в 1888 году в местечке Новая Прилука в Подольской губернии Российской империи в еврейской семье. В детстве он учился в хедере и у частных учителей, так как доступ евреев в гимназии был ограничен, сдал экзамены экстерном. В 1910 году он эмигрировал в США, где жили его родственники, поступил в Ратгерский колледж в Нью-Джерси, изучал сельскохозяйственные науки, а затем получил докторскую степень по биохимии в Калифорнийском университете в Беркли.

Ваксман стал одним из ведущих в мире специалистов по почвенной микробиологии. Его особенно интересовали актиномицеты - почвенные бактерии, образующие тонкие нити, похожие на грибницу; именно они придают свежевскопанной земле характерный запах. Ваксман знал, что микробы в почве ведут непрерывную войну друг с другом, выделяя вещества, подавляющие соперников.

После успеха пенициллина Ваксман в начале 1940-х годов организовал в своей лаборатории систематический поиск антимикробных веществ среди почвенных организмов. Именно он ввел в широкое употребление термин «антибиотик» для веществ, вырабатываемых микроорганизмами и подавляющих другие микроорганизмы. Его лаборатория выделила актиномицин (1940) и стрептотрицин (1942), но оба оказались слишком токсичными для человека.

Аспирант из подвала

Альберт Шац родился в 1920 году в Коннектикуте в семье фермеров, изучал почвоведение в Ратгерсе и в 1942 году начал работу в лаборатории Ваксмана. Вскоре его призвали в армию, где он служил в медицинской части во Флориде, но в 1943 году был комиссован из-за травмы спины и вернулся в Ратгерс аспирантом.

Шац получил задание искать антибиотики против грамотрицательных бактерий, на которые пенициллин не действовал, а также против туберкулезной палочки. Опыты с вирулентными микобактериями туберкулеза были опасны, и Шац работал в отдельной подвальной лаборатории, почти в изоляции, иногда ночуя там же. Он проверял сотни образцов почвы, навоза, ила, выделяя из них культуры актиномицетов и испытывая их на бактериях.

Среди исследованных культур были два штамма актиномицета Streptomyces griseus. Один был выделен из сильно удобренной почвы поля, другой - из мазка, взятого из горла курицы. Этот штамм принесла в лабораторию сотрудница соседнего отдела птицеводства Дорис Джонс, изучавшая болезни кур. 19 октября 1943 года, по записям Шаца, из этих культур было выделено вещество, подавлявшее рост многих бактерий, включая туберкулезную палочку. Его назвали стрептомицином.

Жизнь в лаборатории

Лаборатория Ваксмана располагалась на сельскохозяйственной опытной станции, и большинство ее сотрудников занимались проблемами почвы, удобрений, компоста. Поиск антибиотиков велся с небольшими средствами: оборудование было скромным, аспиранты получали мизерную стипендию. Шац, по его воспоминаниям, получал около сорока долларов в месяц, жил в оранжерее при станции и питался почти бесплатно - овощами и фруктами с опытных участков.

Работа была кропотливой. Для каждой культуры актиномицета нужно было вырастить колонию, проверить, подавляет ли она рост испытуемых бактерий, затем получить экстракт и отделить активное вещество от прочих. Большинство найденных веществ оказывались либо слабыми, либо токсичными. Шац проверял культуры на опасных бактериях, нередко без надежной защиты, и понимал, что рискует заразиться туберкулезом сам.

Первые испытания

В январе 1944 года Шац, его коллега Элизабет Бьюджи и Ваксман опубликовали сообщение об открытии в «Трудах Общества экспериментальной биологии и медицины». Стрептомицин оказался активен против возбудителей чумы, туляремии, брюшного тифа, бруцеллеза, многих инфекций мочевых путей - и против микобактерии туберкулеза.

Ваксман связался с клиникой Мэйо в Миннесоте, где ветеринарный патолог Уильям Фелдман и врач-фтизиатр Корвин Хиншоу изучали возможные лекарства от туберкулеза. Весной 1944 года они испытали стрептомицин на морских свинках, зараженных туберкулезом. Результат был поразительным: у получавших препарат животных болезнь отступала, а контрольные животные погибали.

20 ноября 1944 года стрептомицин впервые получила больная туберкулезом - 21-летняя Патриция Томас с тяжелым поражением легких, находившаяся в санатории в Миннесоте. После нескольких курсов лечения и операции она выздоровела, вышла замуж и родила детей. Вскоре последовали десятки и сотни других случаев. Особенно впечатляющими были результаты при туберкулезном менингите у детей, прежде почти неизлечимом.

Производство

Производство стрептомицина взяла на себя фармацевтическая компания «Мерк», которая финансировала исследования Ваксмана и имела права на его открытия. Однако Ваксман, понимая значение препарата, убедил руководство «Мерк» отказаться от исключительных прав, чтобы стрептомицин могли производить многие компании. Права перешли к Фонду исследований Ратгерского университета, который выдавал лицензии производителям. Это позволило быстро наладить массовый выпуск.

В 1947-1948 годах стрептомицин стали производить десятки компаний в разных странах, и цены быстро снижались. В Советском Союзе производство отечественного стрептомицина было налажено в конце 1940-х годов при участии микробиолога Зинаиды Ермольевой, создавшей в годы войны советский пенициллин.

Первое рандомизированное испытание

Стрептомицин вошел в историю медицины не только как лекарство, но и благодаря тому, как его проверяли. В послевоенной Великобритании препарата не хватало, и Медицинский исследовательский совет в 1947 году организовал испытание, в котором больных туберкулезом легких случайным образом распределяли в две группы: одна получала стрептомицин и постельный режим, другая - только постельный режим. Метод случайного распределения предложил статистик Остин Брэдфорд Хилл.

Результаты, опубликованные в «Британском медицинском журнале» в октябре 1948 года, показали несомненную эффективность стрептомицина. Это исследование считается первым в истории рандомизированным контролируемым клиническим испытанием, опубликованным в полном виде, и положило начало современной доказательной медицине.

Устойчивость и сочетанная терапия

Врачи быстро столкнулись с проблемой: у многих больных туберкулезная палочка через несколько недель лечения становилась нечувствительной к стрептомицину, и болезнь возвращалась. Решением стала комбинированная терапия. В 1944-1946 годах шведский химик Йорген Леман получил парааминосалициловую кислоту (ПАСК), а в 1952 году появился изониазид. Сочетание нескольких препаратов, к каждому из которых бактерия должна была бы приобрести устойчивость одновременно, позволило излечивать туберкулез.

У стрептомицина были и серьезные побочные эффекты. Он мог повреждать слуховой нерв и вестибулярный аппарат, вызывая глухоту и нарушение равновесия, а также почки. Джордж Оруэлл, заболевший туберкулезом, в 1948 году получил стрептомицин, с трудом добытый в США, но перенес тяжелую аллергическую реакцию, и лечение пришлось прекратить. Он умер от туберкулеза в январе 1950 года.

Спор об открытии

Стрептомицин принес Ратгерскому университету и Ваксману большие доходы от лицензионных отчислений. Шац, работавший уже в другом месте, узнал, что Ваксман получал значительную часть этих отчислений лично, тогда как сам он, указанный вместе с Ваксманом в патенте, отказался от своей доли по просьбе руководителя, считая, что деньги пойдут на науку. В 1950 году Шац подал в суд на Ваксмана и Ратгерский фонд.

Дело было урегулировано без суда: Шац был официально признан сооткрывателем стрептомицина и получил часть отчислений, а остальные сотрудники лаборатории, участвовавшие в работе, также получили небольшие доли. Но в научном сообществе поступок Шаца многие восприняли как нарушение неписаных правил, и его карьера в США пострадала.

В 1952 году Нобелевская премия по физиологии и медицине была присуждена одному Ваксману - за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного против туберкулеза. Шаца в Нобелевской речи Ваксман не упомянул. Шац позже работал в Чили и других странах, преподавал и только в 1994 году, к 50-летию открытия, получил от Ратгерского университета медаль в знак признания своего вклада.

Ваксман на доходы от стрептомицина основал в Ратгерсе Институт микробиологии, носящий сегодня его имя. Его лаборатория открыла еще около двадцати антибиотиков, в том числе неомицин (1949). Ваксман умер в 1973 году.

Золотой век антибиотиков

Открытие стрептомицина показало, что почва - неисчерпаемый источник лекарств, и вызвало целенаправленный поиск антибиотиков среди почвенных микробов. Фармацевтические компании рассылали сотрудников и добровольцев собирать образцы земли по всему миру. В 1947 году был выделен хлорамфеникол, в 1948 году - первые тетрациклины, в 1952 году - эритромицин, затем ванкомицин и другие. Большинство применяемых сегодня антибиотиков получены из актиномицетов или являются производными их продуктов. 1940-1960-е годы вошли в историю как «золотой век антибиотиков».

Итоги

Открытие стрептомицина в 1943 году впервые дало медицине средство против туберкулеза, веками считавшегося почти неизлечимым. В течение нескольких десятилетий благодаря стрептомицину и последовавшим за ним препаратам смертность от туберкулеза в развитых странах резко снизилась, санатории опустели, а болезнь, унесшая миллионы жизней, превратилась в излечимую.

Стрептомицин открыл эпоху систематического поиска антибиотиков в почвенных микроорганизмах и стал основой первого современного рандомизированного клинического испытания. Одновременно история его открытия подняла острые вопросы о научном авторстве и роли младших исследователей. Туберкулез, однако, не исчез: он остается одной из главных инфекционных причин смерти в мире, а распространение лекарственно-устойчивых форм возвращает врачей к тем проблемам, с которыми столкнулись первые пользователи стрептомицина.