Сульфаниламиды - начало эры антибактериальных препаратов (1935-1937)

Мечта о «волшебной пуле»

До 1930-х годов врачи были почти беспомощны перед бактериальными инфекциями, проникшими в кровь или внутренние органы. Стрептококковое заражение крови, родильная горячка, пневмония, менингит, скарлатина, рожа убивали сотни тысяч людей ежегодно. Антисептики, введенные Листером в XIX веке, убивали микробы на поверхности ран, но были ядовиты для тканей и бесполезны против инфекции внутри тела.

Немецкий ученый Пауль Эрлих мечтал о «волшебной пуле» - веществе, которое избирательно поражало бы микробов, не повреждая клеток организма. Он исходил из того, что некоторые красители избирательно окрашивают определенные клетки и микроорганизмы. В 1909-1910 годах Эрлих и его сотрудники создали сальварсан - соединение мышьяка против сифилиса. Это был первый успех химиотерапии, но распространить его на другие инфекции не удавалось. Многие ученые пришли к выводу, что вещество, убивающее бактерии в организме без вреда для него, найти невозможно.

Поиски в IG Farben

Крупнейший германский химический концерн IG Farben, объединивший в 1925 году ведущие красильные и фармацевтические фирмы, в том числе Bayer, вел систематический поиск лекарств среди тысяч синтезируемых соединений. В 1927 году руководить исследованиями в области экспериментальной патологии в Эльберфельде был назначен молодой врач Герхард Домагк, ветеран Первой мировой войны, видевший, как раненые умирали от раневых инфекций.

Химики Йозеф Кларер и Фриц Мичш синтезировали для него сотни новых соединений, прежде всего азокрасителей, а Домагк испытывал их на мышах, зараженных смертельной дозой гемолитического стрептококка. Большинство веществ, эффективных в пробирке, оказывались бесполезны в живом организме. Домагк сознательно испытывал вещества именно на зараженных животных, а не на культурах в пробирке, - решение, которое оказалось ключевым.

Пронтозил

В декабре 1932 года Домагк обнаружил, что одно из соединений - красный азокраситель, к молекуле которого была присоединена сульфамидная группа, - полностью защищало мышей от смертельной стрептококковой инфекции. Все контрольные животные погибли, все леченые выжили. В пробирке вещество на бактерии не действовало. Концерн запатентовал соединение, получившее название пронтозил, и провел клинические испытания.

Публикация задержалась более чем на два года. Лишь в феврале 1935 года Домагк сообщил о своих результатах в немецком медицинском журнале. Причины задержки остаются предметом споров: одни историки объясняют ее осторожностью и необходимостью клинической проверки, другие - коммерческими соображениями концерна, стремившегося обеспечить патентную защиту.

По семейному преданию, в 1935 году Домагк применил пронтозил для лечения собственной шестилетней дочери, у которой после укола иглой развилась тяжелая стрептококковая инфекция руки, угрожавшая ампутацией или смертью. Девочка выздоровела. Эта история стала одной из самых известных в истории медицины.

Открытие в Институте Пастера

Сообщение Домагка немедленно привлекло внимание ученых других стран. В Институте Пастера в Париже группа исследователей - супруги Жак и Тереза Трефуэль, итальянец Федерико Нитти и швейцарец Даниэль Бове - в ноябре 1935 года установила, что пронтозил в организме расщепляется, и его антибактериальное действие обусловлено не красителем, а простой бесцветной частью молекулы - пара-аминобензолсульфонамидом, или сульфаниламидом.

Открытие имело огромные последствия. Сульфаниламид был синтезирован еще в 1908 году австрийским химиком Паулем Гельмо в ходе работ по красителям, и его патентная защита давно истекла. Любая фармацевтическая фирма могла производить его свободно и дешево. Монополия IG Farben была подорвана, а химики во всем мире начали синтезировать тысячи производных сульфаниламида в поисках более эффективных и безопасных препаратов. Это объясняло и загадку опытов Домагка: пронтозил не действовал в пробирке, потому что превращался в активное вещество лишь в живом организме.

Спасение рожениц

Одним из первых убедительных клинических доказательств стали работы британского бактериолога Леонарда Колбрука в лондонской больнице королевы Шарлотты. Родильная горячка - стрептококковое заражение после родов - оставалась одной из главных причин материнской смертности. В 1936 году Колбрук и его сотрудница Мив Кенни опубликовали результаты лечения пронтозилом и сульфаниламидом женщин с тяжелой послеродовой инфекцией: смертность среди них резко снизилась по сравнению с предыдущими годами. Вскоре материнская смертность от родильной горячки в Великобритании и других странах стала быстро падать.

Широкую известность в США сульфаниламиды получили в декабре 1936 года, когда сын президента Франклин Рузвельт-младший тяжело заболел стрептококковой ангиной с угрозой заражения крови и был вылечен пронтозилом. Газеты писали о чудесном исцелении, и спрос на новые препараты резко вырос. В 1937 году сульфаниламиды уже выпускали многие фирмы в США, Великобритании, Франции, Швейцарии, СССР. В Советском Союзе препараты получили названия «красный стрептоцид» (пронтозил) и «белый стрептоцид» (сульфаниламид).

Трагедия «Эликсира сульфаниламида»

Бум сульфаниламидов привел к одной из самых тяжелых фармацевтических катастроф в истории США. Сульфаниламид выпускался в таблетках и порошке, но многие пациенты, особенно дети, предпочитали жидкие лекарства. Компания S. E. Massengill из Бристоля в штате Теннесси решила выпустить сульфаниламид в виде жидкого «эликсира». Главный химик компании Гарольд Уоткинс растворил препарат в диэтиленгликоле, добавив вкусовые добавки и малиновый ароматизатор. Токсичность растворителя никто не проверил: закон того времени не требовал испытаний безопасности лекарств.

В сентябре 1937 года компания разослала по стране несколько сотен литров препарата. Уже в октябре стали поступать сообщения о смертях от почечной недостаточности. Диэтиленгликоль, близкий по действию к антифризу, вызывал тяжелое поражение почек. Погибли более ста человек, многие из них дети. Инспекторы федеральной Администрации по контролю за продуктами и лекарствами разыскивали по всей стране проданные бутылки и изъяли большую часть партии. Владелец компании отрицал ответственность, заявив, что производил законный товар. Химик Уоткинс покончил с собой.

По действовавшему закону 1906 года компании можно было предъявить лишь обвинение в неправильной маркировке: слово «эликсир» подразумевало спиртовой раствор, а препарат спирта не содержал. Компания была оштрафована. Трагедия вызвала общественное возмущение и в июне 1938 года привела к принятию Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, впервые обязавшего производителей доказывать безопасность новых лекарств до их выпуска на рынок. Этот закон заложил основу современной системы государственного контроля над лекарствами.

Новые препараты

Вслед за сульфаниламидом появились его более эффективные производные. В 1937-1938 годах британская фирма May & Baker создала сульфапиридин, известный под лабораторным номером M&B 693. Клинические испытания, проведенные Лайонелом Уитби и другими врачами, показали его высокую эффективность против пневмококковой пневмонии - одной из главных причин смерти взрослых. В декабре 1943 года сульфапиридином лечили Уинстона Черчилля, заболевшего пневмонией во время поездки в Северную Африку. Затем появились сульфатиазол, сульфадиазин и другие препараты с меньшей токсичностью и более широким спектром действия.

Во время Второй мировой войны сульфаниламиды стали стандартным средством военной медицины. Солдаты многих армий имели при себе пакеты с сульфаниламидным порошком для присыпки ран и таблетки для приема внутрь. Смертность от раневых инфекций, пневмонии и менингита значительно снизилась по сравнению с Первой мировой войной.

Преступные эксперименты

Сульфаниламиды оказались связаны и с преступлениями нацистской медицины. В 1942-1943 годах в женском концентрационном лагере Равенсбрюк врачи СС под руководством Карла Гебхардта проводили опыты по проверке эффективности сульфаниламидов на заключенных, в основном польских женщинах. Им наносили раны, заражали их бактериями, вводили в раны осколки стекла и дерева, чтобы имитировать боевые ранения. Многие жертвы погибли, выжившие остались искалеченными. Эти опыты были преступлениями против человечности. Гебхардт был осужден на Нюрнбергском процессе врачей и казнен в 1948 году.

Как действуют сульфаниламиды

Механизм действия препаратов был установлен в 1940 году британскими учеными Дональдом Вудсом и Полом Филдсом. Сульфаниламид по строению сходен с пара-аминобензойной кислотой, которую многие бактерии используют для синтеза фолиевой кислоты, необходимой для их роста и размножения. Молекулы сульфаниламида занимают место этой кислоты в ферменте бактерии и блокируют синтез. Бактерии не погибают сразу, а перестают размножаться, и с ними справляется иммунная система. Клетки человека получают фолиевую кислоту с пищей и не зависят от ее синтеза, поэтому препарат действует избирательно. Это открытие стало основой концепции антиметаболитов, важной для дальнейшей фармакологии, в том числе противоопухолевой.

Домагк и Нобелевская премия

В 1939 году Герхарду Домагку была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Однако после того как в 1935 году премия мира была присуждена заключенному в концлагерь публицисту Карлу фон Осецкому, Гитлер запретил немцам принимать Нобелевские премии. Домагк был вынужден отказаться; его ненадолго задержало гестапо. Лишь в 1947 году он получил в Стокгольме нобелевскую медаль и диплом, но не денежную часть, которая к тому времени вернулась в фонд. Позднее Домагк работал над препаратами против туберкулеза. Даниэль Бове в 1957 году получил Нобелевскую премию за другие работы в фармакологии.

От сульфаниламидов к антибиотикам

Сульфаниламиды впервые доказали, что системные бактериальные инфекции можно лечить химическими веществами. Этот успех изменил отношение медицинского сообщества к химиотерапии и подтолкнул к поиску других антибактериальных средств. Именно в конце 1930-х годов оксфордские ученые Говард Флори и Эрнст Чейн вернулись к забытому открытию Александра Флеминга 1928 года и превратили пенициллин в лекарство. С массовым внедрением пенициллина и других антибиотиков в 1940-е годы сульфаниламиды отошли на второй план.

Тем не менее они не исчезли. В 1960-е годы появилась комбинация сульфаметоксазола с триметопримом, до сих пор широко применяемая при инфекциях мочевыводящих путей и некоторых видах пневмонии. Исследования производных сульфаниламидов привели к созданию новых классов лекарств - мочегонных средств и препаратов для снижения уровня сахара при диабете. Одновременно быстрое распространение устойчивости бактерий к сульфаниламидам стало первым уроком о проблеме лекарственной устойчивости, которая сегодня является одной из главных угроз медицине.

Итоги

Открытие антибактериального действия пронтозила Герхардом Домагком и установление активной роли сульфаниламида учеными Института Пастера в 1935 году открыли эру современной антибактериальной терапии. В 1936-1937 годах сульфаниламиды вошли в практику во всем мире, резко снизив смертность от родильной горячки, заражения крови, пневмонии и менингита. Трагедия «Эликсира сульфаниламида» в 1937 году стоила жизни более чем ста людям и привела к созданию в США системы обязательной проверки безопасности лекарств. Новые производные - сульфапиридин и другие - расширили возможности лечения, а во время Второй мировой войны сульфаниламиды спасли жизни миллионов раненых и больных. Их успех подготовил почву для эпохи антибиотиков, а изучение их механизма действия дало начало новым направлениям фармакологии.