Сальварсан

Болезнь

Сифилис появился в Европе внезапно.

Первая достоверно описанная вспышка относится к 1495 году и связана с осадой Неаполя войсками французского короля Карла VIII. Наемники разнесли болезнь по континенту за несколько лет.

Происхождение ее обсуждается до сих пор. Наиболее распространенная версия связывает появление с возвращением экспедиции Колумба в 1493 году; в пользу этого говорят находки при раскопках в Америке и отсутствие несомненных доевропейских случаев в Старом Свете. Существует и другое объяснение, по которому родственное заболевание существовало в Европе давно и изменилось. Окончательного решения нет.

Показательно, как болезнь называли. Итальянцы говорили о французской болезни, французы - о неаполитанской, голландцы - об испанской, русские - о польской, поляки - о немецкой, турки - о христианской. Своей ее не признал никто.

Нынешнее название дал итальянский врач и поэт Джироламо Фракасторо, сочинивший в 1530 году поэму о пастухе Сифилусе, наказанном богами.

Течение болезни коварно. После первичной язвы и высыпаний наступает многолетний скрытый период, когда человек чувствует себя здоровым. Затем у части заболевших развивается поздняя стадия: разрушение костей и внутренних органов, поражение аорты, а также поражение нервной системы - спинная сухотка и прогрессивный паралич, приводящий к слабоумию и смерти.

Масштаб к началу XX века был огромным. По разным подсчетам, в европейских городах болезнью переболевала от десятой до седьмой части взрослого населения. Прогрессивный паралич составлял значительную долю поступлений в психиатрические лечебницы. Врожденный сифилис был одной из главных причин мертворождений.

Добавлялось и то, что делало положение особенно тяжелым: болезнь считалась постыдной, о ней не говорили, к врачу обращались поздно или не обращались вовсе.

Ртуть

Лечили с начала XVI века ртутью - втираниями, окуриваниями, приемом внутрь.

Ртуть действительно подавляет возбудителя, но при дозах, близких к отравляющим. Лечение вызывало обильное слюнотечение, считавшееся признаком успеха, выпадение зубов, поражение почек, дрожание, расстройства памяти и движения.

Курс продолжался месяцами и повторялся годами. Поговорка того времени гласила, что ночь с Венерой оборачивается жизнью с Меркурием.

Применялись также отвары гваякового дерева, привезенного из Америки, - средство совершенно бесполезное, но модное, - и препараты йода при поздних поражениях.

Иными словами, до 1909 года действенного лечения не существовало.

Возбудителя находят

Дело сдвинулось в начале века.

В 1905 году в берлинской клинике Шарите зоолог Фриц Шаудин и дерматолог Эрих Гофман обнаружили в материале от больных тонкую спиралевидную бактерию, плохо поддающуюся окраске, - бледную спирохету, ныне называемую бледной трепонемой.

Возбудитель был наконец известен.

В 1906 году Август фон Вассерман разработал исследование крови, позволявшее распознавать заражение по особой реакции сыворотки. Появилась возможность ставить диагноз при отсутствии внешних признаков и, что не менее важно, проверять, подействовало ли лечение.

Не хватало самого лечения.

Замысел

Пауль Эрлих подошел к задаче с той стороны, которой занимался всю жизнь, - со стороны красителей.

Его рассуждение излагалось им многократно и состояло в следующем.

Анилиновые красители, которых немецкая промышленность производила тысячи наименований, окрашивают ткани избирательно: один связывается с ядром клетки и не связывается с прочим, другой выявляет одни клетки крови и не трогает иные.

Избирательность означает химическое сродство: вещество связывается с тем, к чему подходит, как ключ к замку.

Следовательно, можно искать вещество, которое связывается с возбудителем болезни и не связывается с тканями человека. Связавшись, оно его убьет, не тронув хозяина.

Такое вещество Эрлих называл волшебной пулей, а способ лечения - химиотерапией. Оба выражения принадлежат ему.

Первые опыты он вел с 1904 года против трипаносом - возбудителей сонной болезни. Краситель, названный трипановым красным, давал частичный успех, но возбудитель быстро приспосабливался.

Атоксил

Решающий поворот связан с другим веществом.

С 1905 года против сонной болезни применяли препарат, называвшийся атоксилом, - соединение мышьяка. Название означало нетоксичный, и оно было неверным: препарат помогал, но примерно у двух процентов больных вызывал атрофию зрительного нерва и слепоту.

Эрлих взялся выяснить, нельзя ли изменить вещество так, чтобы лечебное действие осталось, а ядовитое исчезло.

Для этого требовалось знать, как оно устроено.

В 1907 году Эрлих вместе с химиком Альфредом Бертхаймом установили, что принятое представление о строении атоксила неверно: вещество относится к другому классу соединений, чем считалось.

Это было решающим шагом, и не только для данного случая.

Пока строение неизвестно, вещество можно только пробовать. Зная строение, можно изменять его осмысленно: заменять одну группу атомов другой, смотреть, как меняется действие, и двигаться в нужную сторону.

Так возник способ работы, составляющий основу создания лекарств по сей день: последовательное изменение молекулы с проверкой действия на каждом шаге.

Лаборатория

Работа велась в Институте экспериментальной терапии во Франкфурте и в примыкавшем к нему Доме Георга Шпейера, устроенном в 1906 году на средства вдовы франкфуртского банкира.

Устройство работы было по-своему новым и стало образцом.

Химик - Альфред Бертхайм - синтезировал вещества по указаниям Эрлиха, изменяя молекулу шаг за шагом.

Испытатель - с 1909 года японец Сахатиро Хата, присланный из института Китасато в Токио, - проверял каждое вещество на зараженных животных.

Руководитель - Эрлих - определял направление поиска и вел учет.

Препараты нумеровались. Число 606 означает порядковый номер в этом перечне.

Существенно, что Эрлих не искал средство именно от сифилиса. Он искал средство против трипаносом, а сифилис попал в круг испытаний потому, что бледная спирохета по строению отчасти напоминает трипаносому.

Вещество под номером 606 было синтезировано Бертхаймом еще в 1907 году, испытано против трипаносом, признано недостаточно действенным и отложено.

606

В 1909 году появилась возможность, которой прежде не было.

Незадолго до того удалось заразить сифилисом кроликов, то есть получить подопытное животное. До этого болезнь считалась исключительно человеческой, и испытывать средства было не на ком иначе как на людях.

Хата взялся перепроверить на кроликах всю прежнюю серию соединений мышьяка.

31 августа 1909 года он доложил Эрлиху, что препарат 606 излечивает зараженных животных, причем однократного введения оказывается достаточно.

Проверки подтвердили результат.

В апреле 1910 года Эрлих сообщил о нем на съезде терапевтов в Висбадене. Отклик был громким: газеты писали о победе над бичом человечества.

С конца 1910 года компания Hoechst начала промышленный выпуск под названием сальварсан.

Прежде чем передать препарат в продажу, Эрлих поступил необычно для того времени: разослал около шестидесяти пяти тысяч доз врачам бесплатно, с условием сообщать о результатах и осложнениях. Это была одна из ранних попыток организованного испытания на большом числе больных.

Как это применяли

Восторги пришлось умерить, и довольно быстро.

Однократного введения не хватало. У кроликов болезнь излечивалась одним уколом; у людей - нет. Требовался курс еженедельных введений, растягивавшийся на год и более, нередко в сочетании с препаратами висмута или той же ртутью.

Препарат был неудобен и опасен в обращении. Порошок следовало растворять непосредственно перед введением в свежеперегнанной воде, лишенной растворенного воздуха: при соприкосновении с кислородом вещество окислялось и становилось значительно ядовитее.

Введение требовало умения. Вводить надлежало в вену, а внутривенные вливания в 1910 году были делом непривычным для большинства практикующих врачей. Попадание вещества под кожу вызывало тяжелое омертвение тканей.

Следствием были осложнения и смертельные случаи. Оценки их числа расходятся; значительная часть, по мнению исследовавших этот вопрос, происходила от неправильного приготовления и введения, а не от самого вещества.

В 1912 году был выпущен усовершенствованный препарат под номером 914, получивший название неосальварсана: он растворялся в воде легко и потому был удобнее, хотя и несколько слабее.

Скандал

История имела продолжение, изрядно отравившее последние годы Эрлиха.

Франкфуртский журналист выдвинул обвинение: препарат испытывали в городской больнице на женщинах, содержавшихся там принудительно, без их согласия, а сам Эрлих будто бы состоит в корыстном сговоре с фирмой-производителем.

Дело дошло до суда, который в 1914 году признал обвинения клеветой и осудил журналиста.

Вопрос, однако, был не вполне беспочвенным.

Испытания новых средств на больных, находившихся в учреждениях закрытого типа, в начале XX века были обычной практикой, а представление о необходимости осознанного согласия еще не сложилось. Юридически Эрлих ничего не нарушил; по нынешним меркам положение выглядит иначе.

В кампании против него отчетливо звучали и другие мотивы: националистическая и антисемитская печать нападала на него как на еврея, наживающегося на болезни.

Разбирательство подорвало его здоровье. Пауль Эрлих умер 20 августа 1915 года от кровоизлияния в мозг, в возрасте шестидесяти одного года.

При нацистах его имя вычеркивали из учебников, а улицу во Франкфурте, названную в его честь, переименовали. После 1945 года все было восстановлено.

Что из этого выросло

Значение сальварсана определяется не столько им самим, сколько способом, которым он был получен.

Химиотерапия как замысел. Мысль, что можно найти вещество, поражающее возбудителя избирательно, была до Эрлиха умозрительной. Он показал, что она осуществима.

Перебор как метод. Сотни соединений, синтезируемых и проверяемых последовательно, с изменением молекулы по результатам, - это и есть нынешний способ разработки лекарств, применяемый в тысячекратно большем масштабе.

Связь института и промышленности. Академическое учреждение ведет поиск, химическая компания налаживает выпуск. Эта схема стала основой фармацевтической отрасли.

Следующие шаги пошли по проложенному пути.

В 1932 году Герхард Домагк в лабораториях концерна Bayer, перебирая красители, обнаружил, что вещество, названное пронтозилом, защищает мышей от стрептококковой инфекции. Отсюда пошли сульфаниламиды - первые средства против широкого круга бактериальных заболеваний.

В 1928 году Александр Флеминг заметил, что плесень подавляет рост бактерий; в 1940-1941 годах Говард Флори и Эрнст Чейн получили пенициллин в пригодном для лечения виде, а к 1943-1944 годам был налажен его массовый выпуск.

Пенициллин оказался против сифилиса решительно лучше: он излечивал раннюю стадию несколькими введениями, был несравненно менее ядовит и не требовал многолетних курсов.

К концу 1940-х годов сальварсан вышел из употребления, прослужив около тридцати пяти лет.

Обратная сторона

У истории лечения сифилиса есть страница, о которой необходимо сказать отдельно.

В 1932 году Служба общественного здравоохранения США начала в округе Мейкон штата Алабама исследование естественного течения сифилиса. Наблюдению подлежали 399 чернокожих мужчин, больных сифилисом, и около двухсот здоровых для сравнения.

Участникам не сообщили, чем они больны. Им говорили о «дурной крови» и предлагали бесплатное лечение, горячее питание и оплату похорон.

Лечения не проводилось. Более того, когда с середины 1940-х годов пенициллин стал обычным средством, его участникам не давали, а организаторы принимали меры, чтобы те не получили его на стороне.

Исследование продолжалось сорок лет. Оно было прекращено в 1972 году после публикации в печати, вызвавшей возмущение.

К этому времени двадцать восемь человек умерли непосредственно от сифилиса, около сотни - от связанных с ним осложнений; сорок жен заразились, у девятнадцати детей был врожденный сифилис.

Последствием стало принятие в США закона о научных исследованиях 1974 года и выработка правил, которыми исследования с участием людей регулируются доныне: обязательное осознанное согласие, независимая этическая проверка, право выйти в любой момент.

В 1997 году президент США принес официальные извинения оставшимся в живых участникам.

Позднее, в 2010 году, стало известно и о другом: в 1946-1948 годах американские исследователи в Гватемале заражали сифилисом заключенных, солдат и пациентов психиатрической больницы, чтобы проверять действие пенициллина. Правительство США принесло извинения Гватемале.

Сопоставление этих обстоятельств с историей сальварсана поучительно. Эрлих, разославший препарат врачам с требованием сообщать о неудачах, действовал по меркам своего времени добросовестно, и обвинения против него суд отверг. Через двадцать лет, при несравненно более развитой науке, врачи сорок лет наблюдали, как умирают люди, которых можно было вылечить за неделю.

Сегодня

Сифилис остается излечимым: пенициллин действует против бледной трепонемы столь же надежно, как в 1943 году, и устойчивости к нему возбудитель за восемьдесят лет не приобрел - случай в медицине редкий.

Вместе с тем заболеваемость в мире в последние десятилетия растет, а вместе с ней растет и число случаев врожденного сифилиса, предотвращаемых простым обследованием во время беременности.

Причина не в медицине, а в доступности помощи и в том же, что мешало лечению пятьсот лет: о болезни неловко говорить.