Нобелевская премия Мечникову и Эрлиху

Что знали об иммунитете

К концу XIX века медицина сделала за тридцать лет больше, чем за предшествующие три тысячелетия.

Луи Пастер и Роберт Кох доказали, что заразные болезни вызываются микроорганизмами. Кох в 1876 году установил возбудителя сибирской язвы, в 1882-м - туберкулеза, в 1883-м - холеры. Пастер создал вакцины против куриной холеры, сибирской язвы и бешенства.

Возникла новая наука - бактериология, а вместе с ней и новый вопрос.

Было замечено, что переболевший той или иной болезнью повторно ею обычно не заболевает. Явление это было известно с древности; на нем основывалась вариоляция, а затем и прививка оспы по Дженнеру.

Но чем именно организм защищается, никто не знал.

К 1900 году существовали два ответа, и они были несовместимы.

Мечников до Мессины

Илья Ильич Мечников родился 15 мая 1845 года в имении Ивановка Харьковской губернии.

Отец был гвардейским офицером, проигравшим состояние; род восходил к молдавскому боярину Милеску, служившему в России. Мать происходила из еврейской семьи; ее отец был литератором.

Ребенком он был на редкость способным и нетерпеливым. Харьковский университет он окончил за два года вместо четырех, затем учился в Германии и Италии, занимался сравнительной эмбриологией беспозвоночных вместе с Александром Ковалевским.

С 1870 года он был профессором Новороссийского университета в Одессе.

Личная жизнь его была отмечена двумя происшествиями, характерными для его склада.

Первая жена, Людмила Федорович, была тяжело больна туберкулезом; он женился на ней, зная это, и возил по курортам. Она умерла в 1873 году. Мечников принял большую дозу морфия, но доза оказалась настолько велика, что вызвала рвоту, и он остался жив.

Вторая жена, Ольга Белокопытова, его ученица, в 1880 году заболела тифом. Мечников привил себе возвратный тиф, чтобы умереть вместе с ней. Выжили оба; попутно он убедился, что болезнь передается через кровь.

В 1882 году он оставил университет в знак протеста против вмешательства властей в дела высшей школы - после убийства Александра II реакция коснулась и университетов - и уехал с семьей в Сицилию, в Мессину, на собственные средства.

Там он занимался тем, чем занимался всю жизнь: разглядывал под микроскопом морских животных.

Роза и морская звезда

Наблюдение, определившее его судьбу, он сделал зимой 1882-1883 года.

Он рассматривал личинки морской звезды - существа прозрачные, у которых видно все, что происходит внутри. У них нет ни кровеносной системы, ни нервной, ни чего-либо похожего на органы защиты.

Мечников заметил, что внутри тела свободно перемещаются подвижные клетки, назначение которых считалось пищеварительным.

Ему пришла мысль: если эти клетки способны поглощать частицы пищи, они могут поглощать и чужеродное.

Он вышел в сад, сорвал с розового куста шип и воткнул его в личинку.

Наутро шип был окружен скоплением этих самых подвижных клеток, сбежавшихся к нему со всех сторон.

Мечников впоследствии писал, что в ту ночь он не спал, а расхаживал по комнате, понимая, что нашел главное дело жизни. Он был зоологом, а стал патологом.

Фагоциты

Вывод его состоял в следующем.

Защита организма от вторжения есть не химическое, а клеточное явление. Существуют особые подвижные клетки, чья задача - находить, окружать и переваривать проникших возбудителей. Он назвал их фагоцитами, то есть пожирающими клетками, а сам процесс - фагоцитозом.

Воспаление - краснота, жар, отек, гной вокруг занозы или раны - есть, следовательно, не болезнь, а защитная реакция: место вторжения заполняется фагоцитами, и гной состоит преимущественно из них, погибших и живых.

Мысль была новой и неприятной для медицины, привыкшей считать воспаление злом, подлежащим устранению.

Мечников различил два рода этих клеток: крупные, которые назвал макрофагами, и мелкие - микрофаги, впоследствии получившие название нейтрофилов.

В 1886 году он вернулся в Одессу, где возглавил бактериологическую станцию - вторую в мире после пастеровской. Работа не задалась: не хватало средств, местная медицинская среда была враждебна, а после неудачи с прививкой сибирской язвы овцам, повлекшей падеж, положение стало невыносимым.

В 1888 году Луи Пастер предложил ему лабораторию в Париже.

Мечников уехал и провел там двадцать восемь лет, до конца жизни, став заместителем директора Пастеровского института.

Эрлих и краски

Пауль Эрлих родился 14 марта 1854 года в силезском городке Стрелен, в еврейской семье содержателя трактира.

Решающее влияние на него оказал двоюродный брат Карл Вейгерт - один из создателей гистологической окраски тканей.

В этом и заключалось своеобразие Эрлиха: всю жизнь он занимался красителями.

Обстоятельство это не случайно. Германия конца XIX века была мировым производителем анилиновых красок - отрасли, выросшей из переработки каменноугольной смолы и составлявшей гордость немецкой химии. Красителей были тысячи, и каждый обладал собственным нравом.

Эрлих заметил главное: разные красители окрашивают разные ткани и клетки избирательно. Один окрашивает ядро, другой не трогает его вовсе; один выявляет одни клетки крови, другой - иные.

Отсюда он сделал вывод, ставший основой его мышления: избирательность означает химическое сродство. Краситель связывается с определенным веществом клетки и не связывается с другими.

Из этого выросли его работы.

Он разделил белые кровяные клетки по способности окрашиваться - так появились базофилы, эозинофилы и нейтрофилы, а с ними и современная гематология. Он усовершенствовал окраску туберкулезной палочки, что легло в основу способа, применяемого в лабораториях по сей день. Он окрашивал живые нервы метиленовым синим.

С 1890 года он работал в институте Коха, где вместе с Эмилем фон Берингом разрабатывал противодифтерийную сыворотку. Вклад Эрлиха был решающим для практики: он придумал, как измерять силу сыворотки, введя единицу активности. Без этого промышленное производство было невозможно - врач должен знать, сколько вводит.

Первую Нобелевскую премию по медицине в 1901 году получил один Беринг. Отношения между ними после спора о доходах от сыворотки были порваны.

Боковые цепи

Теоретическое построение Эрлиха, изложенное в 1897-1900 годах, называется теорией боковых цепей.

Суть ее такова. Клетка несет на поверхности особые отростки - боковые цепи, - назначение которых состоит в захвате нужных ей веществ. Токсин случайно оказывается похож на такое вещество и связывается с отростком, из-за чего клетка гибнет или страдает.

В ответ клетка начинает производить эти отростки в избытке и сбрасывать их в кровь. Там они связывают токсин, не давая ему добраться до клеток. Это и есть антитела.

В подробностях теория оказалась неверной: антитела производятся не всеми клетками и не так.

Но в ней содержались две мысли, на которых стоит вся современная биология.

Специфические рецепторы. Клетка несет на себе устройства, способные узнавать определенные молекулы и только их.

Принцип замка и ключа. Связывание происходит из-за соответствия формы, а не по общему химическому сродству.

Из этого выросли иммунология, рецепторная фармакология и, в конечном счете, весь нынешний способ создания лекарств.

Ему же принадлежит правило, которое он назвал ужасом самоотравления: организм устроен так, чтобы не вырабатывать антитела против собственных тканей. Нарушение этого правила и есть то, что сегодня называют аутоиммунными заболеваниями.

Двадцатилетний спор

С середины 1880-х годов два направления вели открытую войну.

Сторонники клеточной теории - Мечников и его ученики, преимущественно во Франции, - настаивали, что защищают клетки.

Сторонники гуморальной теории - немецкая школа, вышедшая из института Коха, - настаивали, что защищают растворенные в крови вещества, и доводы у них были сильные.

В 1890 году Беринг и Китасато показали, что сыворотка переболевшего животного, введенная здоровому, защищает его от дифтерийного токсина. Здесь никаких клеток не требовалось: защищала жидкость.

Затем были открыты вещества сыворотки, растворяющие бактерии, - то, что впоследствии назовут системой комплемента.

Фагоцитам в этой картине места не оставалось. Их считали мусорщиками, подбирающими то, что уже убито сывороткой.

Спор велся резко и был не только научным.

Национальное соперничество. Французская наука против немецкой, Пастеровский институт против института Коха, через пятнадцать лет после войны 1870 года, когда взаимная неприязнь была всеобщей.

Личное. Мечников был человеком горячим, писал запальчиво и воспринимал возражения как нападки.

Он потратил на защиту своей теории двадцать лет, ставя опыты и собирая доказательства, и в 1901 году выпустил обобщающий труд о невосприимчивости при заразных болезнях.

Обе стороны правы

Разрешение пришло с неожиданной стороны.

В 1903 году англичане Алмрот Райт и Стюарт Дуглас описали вещества сыворотки, которые они назвали опсонинами - от греческого слова, означающего приправу к пище.

Оказалось, что эти вещества облепляют бактерию и делают ее пригодной для поглощения. Фагоцит без них справляется плохо, а с ними - легко.

Иными словами, сыворотка помечает цель, а клетка ее уничтожает. Две системы не соперничают, а работают вместе, и ни одна без другой не действует в полную силу.

Открытие произвело впечатление и вне науки: Бернард Шоу в пьесе «Дилемма врача» 1906 года вывел персонажа, списанного с Райта, который на любой вопрос отвечает призывом простимулировать фагоциты.

1908 год

Комитет Каролинского института принял решение, которое следует признать удачным.

Премия по физиологии и медицине за 1908 год была присуждена совместно Илье Мечникову и Паулю Эрлиху с формулировкой о признании их работ по иммунитету.

Смысл был прозрачен: комитет не стал выбирать между теориями, а объявил правыми обоих.

Церемония состоялась 10 декабря 1908 года в Стокгольме. Мечников читал нобелевскую лекцию о современном состоянии вопроса о невосприимчивости, Эрлих - о теории боковых цепей.

Отношения между ними, вопреки ожиданиям, были уважительными. Мечников впоследствии отзывался об Эрлихе с восхищением, а разногласия называл плодотворными.

Что было дальше

Эрлих после премии совершил то, что многие считают главным его делом.

Он исходил из собственной мысли о химическом сродстве: если краситель избирательно связывается с определенной тканью, то можно найти вещество, избирательно связывающееся с возбудителем болезни и убивающее его, не трогая хозяина. Он назвал это волшебной пулей, а способ лечения - химиотерапией, введя сам термин.

С 1904 года он вместе с сотрудниками испытывал сотни соединений мышьяка против трипаносом, а затем против бледной спирохеты - возбудителя сифилиса, открытого в 1905 году.

В 1909 году японский сотрудник Сахатиро Хата испытал вещество под лабораторным номером 606, которое оказалось действенным. С 1910 года оно выпускалось под названием сальварсан.

Это было первое средство, избирательно убивающее конкретного возбудителя в организме человека, - начало всей последующей химиотерапии, включая сульфаниламиды и антибиотики.

Применение сальварсана требовало осторожности: препарат был токсичен, а внутривенное введение в те годы освоено плохо. Последовали смертельные случаи, газетная кампания, в которой звучали и антисемитские мотивы, и судебное разбирательство во Франкфурте в 1914 году. Эрлих был оправдан, но здоровье его к тому времени было подорвано.

Он умер 20 августа 1915 года от кровоизлияния в мозг в возрасте шестидесяти одного года.

При нацистах его имя вычеркивали: улицу во Франкфурте переименовали, упоминания из учебников изъяли. После 1945 года все было восстановлено.

Мечников в поздние годы занялся старением.

Он предположил, что старение ускоряется самоотравлением организма продуктами гниения в толстом кишечнике, и что подавить эти процессы можно при помощи молочнокислых бактерий. Довод он взял из наблюдения, что среди болгарских крестьян, употребляющих много кислого молока, много долгожителей.

Он ввел в обиход слова «геронтология» и «танатология» и написал книги о природе человека и о продлении жизни, имевшие большой успех у публики. Кислое молоко с его подачи вошло в моду по всей Европе.

В подробностях теория не выдержала проверки. Однако сама постановка вопроса - о влиянии кишечных микроорганизмов на здоровье и продолжительность жизни - в XXI веке, с развитием исследований микробиоты, оказалась вполне современной.

Мечников умер 15 июля 1916 года в Париже, в возрасте семидесяти одного года. По его желанию тело кремировали, а урна хранится в Пастеровском институте.

Как это выглядит сегодня

Нынешняя картина подтверждает решение комитета 1908 года полностью.

Иммунитет разделяют на две системы.

Врожденный - древний, общий для всех многоклеточных, работающий немедленно и без предварительного знакомства с возбудителем. Основу его составляют фагоциты: нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки. Это Мечников.

Приобретенный - возникший у позвоночных, действующий с задержкой, но точно и с памятью. Основу его составляют лимфоциты: B-клетки, производящие антитела, и T-клетки. Это Эрлих.

Системы не просто сосуществуют - вторая запускается первой: дендритная клетка, поглотив возбудителя, предъявляет его обломки лимфоцитам и тем самым вводит в действие приобретенный ответ.

Значение врожденного иммунитета долго недооценивали, считая его примитивным. Положение изменилось в 1990-е годы с открытием рецепторов, которыми клетки врожденной системы узнают чужое; за эти работы Нобелевская премия была присуждена в 2011 году, и комментаторы называли ее запоздалым подтверждением правоты Мечникова через сто лет.