Первая вакцинация БЦЖ

Белая чума

В XIX веке туберкулез был главной причиной смерти в Европе. В разные периоды на него приходилась примерно каждая седьмая смерть; в городах смертность достигала двухсот случаев на сто тысяч жителей в год и более.

Болезнь поражала прежде всего молодых и бедных, распространялась в тесноте городских кварталов и фабричных бараков и убивала медленно, годами. Ее называли белой чумой и чахоткой.

Культура XIX века превратила туберкулез в литературный сюжет: томная героиня с платком у губ, бледность, лихорадочный румянец. От него умерли Китс, Шопен, сестры Бронте, Чехов - список бесконечен. Романтизация сочеталась с полным бессилием медицины.

Единственным, что предлагалось, были санатории: горный воздух, покой, усиленное питание. Первый открылся в Германии в 1850-е годы, за ним последовали Давос, Альпы, американские Адирондаки. Санаторное лечение давало некоторым больным улучшение и, вероятно, продлевало жизнь, но специфического воздействия на болезнь не оказывало.

Снижение смертности, начавшееся в конце XIX века, объяснялось улучшением жилищных условий и питания, а не успехами медицины.

Кох и бацилла

24 марта 1882 года Роберт Кох объявил, что обнаружил возбудителя - микобактерию туберкулеза. Это была одна из важнейших дат в истории медицины: болезнь, считавшуюся наследственной или конституциональной, оказалась инфекционной.

В 1890 году Кох объявил, что нашел и лекарство - туберкулин, вытяжку из культуры бактерий. Известие вызвало мировую сенсацию, в Берлин съехались тысячи больных. Средство оказалось не только бесполезным, но и опасным: у многих оно вызывало тяжелые реакции. Репутация Коха пострадала, а надежда на скорое решение исчезла.

Туберкулин, однако, нашел другое применение: в 1907-1908 годах на его основе были созданы кожные пробы, позволяющие выявить инфицированность. Ими пользуются до сих пор.

Отдельной проблемой был бычий туберкулез - родственная микобактерия, передающаяся человеку с молоком. Она вызывала у детей поражения лимфатических узлов, костей и кишечника. Борьба с ней шла двумя путями: выбраковка скота и пастеризация молока.

Кальметт и Герен

Альбер Кальметт был врачом школы Пастера. Он служил морским врачом в колониях, основал Пастеровские институты в Сайгоне и Лилле, разработал сыворотку против змеиного яда и занимался чумой.

В Лилле, промышленном городе с тяжелыми условиями жизни рабочих, он занялся туберкулезом и подошел к нему как к социальной болезни. В 1901 году он открыл первый противотуберкулезный диспансер - учреждение, соединявшее выявление больных, наблюдение за семьями, санитарное просвещение и помощь. Эта модель была затем воспроизведена по всему миру.

В 1897 году к нему присоединился Камиль Герен, ветеринар, знавший туберкулез скота.

Задача, которую они поставили, была следующей: получить живой, но безвредный штамм возбудителя, который вызывал бы иммунитет, не вызывая болезни, - то есть повторить для туберкулеза то, что Пастер сделал для сибирской язвы и бешенства.

Желчь и картофель

Решение опиралось на случайное техническое наблюдение.

Микобактерии при выращивании слипаются в комки, что затрудняет работу. В 1902 году их коллега предложил добавлять в питательную среду бычью желчь, которая препятствует слипанию. Среда, на которой выращивали культуру, состояла из вареного картофеля, глицерина и желчи.

Выяснилось, что при длительном культивировании на такой среде штамм постепенно теряет способность вызывать прогрессирующую болезнь.

С 1908 года Кальметт и Герен начали систематические пересевы исходного вирулентного штамма, взятого от коровы, больной туберкулезным маститом. Каждые три недели культура переносилась на свежую среду. Раз за разом. Без гарантии, что из этого что-нибудь выйдет.

Тринадцать лет

Работа заняла тринадцать лет и двести тридцать пересевов.

Посередине этого срока случилась мировая война. Лилль в октябре 1914 года был занят германскими войсками и оставался в оккупации до 1918 года. Институт был частично реквизирован, снабжение прервалось, картофель для питательной среды стал дефицитом, и его доставали с трудом.

Герен продолжал пересевы все четыре года оккупации. Прерывание означало бы утрату штамма и необходимость начинать заново.

Кальметт в эти годы находился в тяжелом личном положении: его жена была задержана оккупационными властями и вывезена в Германию, откуда вернулась только через несколько лет.

К 1919-1920 годам проверка показала искомый результат: штамм не вызывал прогрессирующего заболевания у морских свинок, кроликов, коров, лошадей и обезьян, но при этом обеспечивал устойчивость к последующему заражению вирулентной культурой.

Штамм получил название по именам авторов.

Чем располагала медицина

Чтобы оценить значение вакцины, стоит представить, что медицина могла предложить больному в 1921 году.

Специфического лечения не существовало. Стрептомицин, первый антибиотик, действующий на микобактерию, появился только в 1944 году, изониазид - в начале 1950-х. До этого арсенал состоял из мер, направленных не на возбудителя, а на организм и на обстоятельства.

Санаторий. Покой, свежий воздух, усиленное питание, строгий распорядок. Пребывание длилось месяцами и годами и было доступно немногим. Некоторый эффект признается и сегодня, но объясняется общим укреплением организма, а не воздействием на болезнь.

Хирургия. С 1890-х годов применяли искусственный пневмоторакс: в плевральную полость вводили воздух, чтобы поджать пораженное легкое и дать полости в нем закрыться. Позднее появились операции по пережатию диафрагмального нерва и по удалению ребер, обрушивающему грудную клетку над пораженной областью. Эти вмешательства были калечащими, давали высокую смертность и применялись именно потому, что альтернативы не было.

Выявление и разобщение. Кожные пробы и рентгеновское исследование позволяли находить больных раньше. Диспансерная система, созданная Кальметтом в Лилле, строилась на этом: искать не только больного, но и его окружение, обследовать семью, выявлять источник заражения, отделять детей от больных родственников.

Последний пункт объясняет выбор первого случая. В практике того времени существовала мера, которую называли разлучением: ребенка из туберкулезной семьи изымали и передавали в приют или здоровым родственникам. Мера была действенной и жестокой одновременно. Вакцина предлагала способ обойтись без нее - и именно этим доводом Кальметт пользовался, продвигая свою разработку.

18 июля 1921 года

Случай для первого применения был крайним.

В парижской больнице Шарите родился ребенок, мать которого умерла от туберкулеза через несколько часов после родов. Воспитывать младенца предстояло бабушке, также больной туберкулезом. Вероятность заражения была практически стопроцентной, а исход в таких случаях был известен.

18 июля 1921 года врачи Бенжамен Вейль-Алле и Раймон Тюрпен дали ребенку вакцину внутрь - первоначально ее применяли через рот, тремя приемами.

Ребенок не заболел и выжил.

За следующие несколько лет вакцинация была проведена сотням детей из семей, где были больные туберкулезом. Результаты публиковались, и с 1924 года началось широкое применение во Франции. К 1928 году число привитых превысило сто тысяч, и Лига Наций рекомендовала вакцину к использованию.

Позднее способ введения изменился: с конца 1920-х годов, по предложению шведского врача, перешли на внутрикожную инъекцию, дающую более надежный результат. Этот способ применяется и сейчас; после него остается характерный рубец на плече.

Любекская катастрофа

В 1930 году произошло событие, надолго затормозившее распространение вакцины.

В немецком городе Любеке двести пятьдесят одному новорожденному ввели вакцину, приготовленную в местной лаборатории. Семьдесят два ребенка умерли, еще около ста тридцати тяжело заболели.

Расследование установило причину: в той же лаборатории, в том же термостате хранился вирулентный штамм, и произошло загрязнение. Вакцина как таковая была ни при чем; виновными признали двух сотрудников, судебный процесс прошел в 1931-1932 годах.

Однако общественное впечатление было катастрофическим. В Германии применение вакцины прекратилось на годы, в США к ней отнеслись с недоверием, которое отчасти сохраняется до сих пор.

После войны

По-настоящему массовое применение началось после Второй мировой войны.

Разоренная Европа с миллионами перемещенных лиц представляла собой идеальную среду для распространения туберкулеза. В 1948 году скандинавские общества Красного Креста совместно с только что созданными детским фондом и всемирной организацией здравоохранения начали кампанию: за три года было обследовано около тридцати миллионов человек и привито около четырнадцати миллионов.

Это была крупнейшая программа вакцинации, проведенная к тому моменту в истории, и она стала образцом для последующих международных кампаний - в том числе для искоренения оспы.

Затем программа распространилась на Азию, Африку и Латинскую Америку. Сегодня в мире применяется порядка ста миллионов доз в год; общее число привитых за столетие превышает четыре миллиарда человек, что делает БЦЖ самой массово применяемой вакциной в истории.

Насколько она работает

Здесь начинается самое сложное, и на этом вопросе наука спорит уже семьдесят лет.

Установлено надежно: у детей вакцина хорошо защищает от тяжелых форм - туберкулезного менингита и распространенного по организму туберкулеза. Снижение заболеваемости этими формами оценивается в семьдесят-восемьдесят процентов, и именно ради этого вакцинация новорожденных проводится в странах с высокой заболеваемостью.

Спорно другое: защита взрослых от легочного туберкулеза - той формы, которая поддерживает эпидемию. Испытания, проведенные в разных странах, дали разброс от восьмидесяти процентов защиты до нулевой. Крупнейшее исследование, проведенное в Индии и охватившее свыше ста тысяч человек с наблюдением в течение пятнадцати лет, не выявило защитного эффекта вовсе.

Объяснений этому расхождению предложено несколько, и ни одно не доказано окончательно.

Окружающие микобактерии. В тропиках люди с детства контактируют с безвредными почвенными и водными микобактериями, которые дают частичный иммунитет; вакцина в таких условиях добавляет мало.

Различие штаммов. После 1961 года, когда культуры были переведены на хранение в высушенном виде, разные лаборатории мира работали с разошедшимися потомками исходного штамма. Датский, парижский, токийский, русский и прочие варианты различаются по свойствам, и сравнивать результаты испытаний с разными препаратами затруднительно.

Прочее. Обсуждаются влияние питания, генетические особенности популяций, а также устойчивая закономерность: чем ближе к экватору, тем слабее наблюдаемый эффект.

Практическим следствием стало расхождение в политике. Страны с высокой заболеваемостью прививают всех новорожденных. США вакцину массово не применяют, делая ставку на выявление инфицированных пробами и лечение скрытой инфекции. Великобритания отказалась от всеобщей школьной вакцинации в 2005 году в пользу прививания групп риска.

Неожиданные свойства

За столетие применения у БЦЖ обнаружились эффекты, которых никто не предполагал.

Лечение рака мочевого пузыря. С 1970-х годов введение вакцины непосредственно в мочевой пузырь применяется при поверхностных опухолях: местное воспаление, которое она вызывает, побуждает иммунную систему уничтожать опухолевые клетки. Метод остается стандартом лечения при этой форме заболевания - редкий случай, когда противоинфекционный препарат стал противоопухолевым.

Неспецифическое действие. Наблюдения, проведенные в Западной Африке, показали, что привитые дети реже умирают вообще - от всех причин, а не только от туберкулеза. Это положило начало изучению так называемого тренированного иммунитета: представления о том, что врожденная иммунная система способна к своего рода обучению и после встречи с одним возбудителем эффективнее отвечает на другие. Вопрос остается предметом исследований и споров.

Сто лет спустя

БЦЖ остается единственной лицензированной вакциной против туберкулеза - через столетие после создания.

Сам туберкулез никуда не делся. Появившиеся в 1940-1950-е годы антибиотики - стрептомицин, изониазид и последующие - сделали болезнь излечимой, и в развитых странах она отступила. Но в мире ею ежегодно заболевают около десяти миллионов человек и умирают порядка миллиона с лишним; это одна из главных инфекционных причин смерти. Положение осложняется распространением устойчивых к лекарствам форм и сочетанием туберкулеза с ВИЧ-инфекцией.

Разработка новой вакцины ведется десятилетиями; несколько кандидатов проходят испытания, один из них в 2010-е годы показал обнадеживающие результаты. Пока же применяется препарат, полученный из культуры, которую двое исследователей пересевали каждые три недели, включая годы немецкой оккупации.